Более

Брошюра - GPX - Кластеризация


Я использую карты Leaflet вместе с "Plugins by Pavel Shramov", что позволяет использовать Google и файлы GPX.

Этот бит был достаточно легким, но теперь я попробовал использовать markerClusterer. Я провел несколько часов, играя с вещами, но полные удары в темноте, и пока никакой радости.

Большинство примеров, которые я вижу, - это JSON, а не GPX, и я не думаю, что они действительно актуальны?

Моя тестовая страница находится здесь: http://www.talesfromthesaddle.com/mapproject/map.html

Если кто-нибудь знает похожие примеры использования, дайте мне знать, чтобы я мог посмотреть. Или, если вы хотите перейти на тестовую страницу и дать мне несколько советов, тоже добро пожаловать!

Это парсер GPX, который может дать некоторое представление:

L.GPX = L.FeatureGroup.extend ({initialize: function (gpx, options) {L.Util.setOptions (this, options); this._gpx = gpx; this._layers = {}; if (gpx) {this .addGPX (gpx, options, this.options.async);}}, loadXML: function (url, cb, options, async) {if (async === undefined) async = this.options.async; if (options = == undefined) options = this.options; var req = new window.XMLHttpRequest (); req.open ('GET', url, async); try {req.overrideMimeType ('text / xml'); // не поддерживается IE} catch (e) {} req.onreadystatechange = function () {if (req.readyState! == 4) return; if (req.status === 200) cb (req.responseXML, options);}; req .send (null);}, _humanLen: function (l) {if (l <2000) return l.toFixed (0) + 'm'; else return (l / 1000) .toFixed (1) + 'km'; }, _polylineLen: function (line) // строка является L.Polyline () {var ll = line._latlngs; var d = 0, p = null; for (var i = 0; i  1) layer = new L.FeatureGroup (sizes); если (! named) this.parse_name (xml, layer); возвратный слой; }, parse_name: function (xml, layer) {var i, el, txt = ", name, descr =", len = 0; el = xml.getElementsByTagName ('имя'); если (el.length) name = el [0] .childNodes [0] .nodeValue; el = xml.getElementsByTagName ('по убыванию'); for (i = 0; i '+ имя +''+ descr; если (len) txt + = '

'+ this._humanLen (len) +'

'; если (слой && layer._popup === undefined) layer.bindPopup (txt); return txt; }, parse_trkseg: функция (строка, XML, параметры, тег) {var el = line.getElementsByTagName (тег); если (! el.length) return []; var coords = []; for (var i = 0; i

GeoJSON или GPX на самом деле не имеет значения, вам просто нужен способ построить маркер из каждой пары координат и добавить его в группу MarkerCluster.

Вот начало решения; Каким бы уродливым оно ни было, оно работает (для кластеризации сотен точек gpx) и должно указать вам правильное направление к более чистому решению.

  1. Добавьте максимальное увеличение к карте. Не знаю почему, но L.MarkerCluster жалуется, если вы этого не сделаете.

    var map = new L.Map ('карта', {center: new L.LatLng (45, 0), масштабирование: 2, maxZoom: 12});

  2. Создайте группу кластеров маркеров перед вы начинаете разбирать gpx

    var markerClusters = новый L.MarkerClusterGroup ();

  3. Отбросьте функцию on. ('Loaded') из этой строки

    var track = new L.GPX ("./ map.gpx", {async: true});

  4. Не добавляйте «трек» на карту. Вместо этого получите GPX.js для добавления маркеров в группу кластеров маркеров, изменив функцию parseWPT (), как показано ниже. (По сути, используйте существующие методы в плагине GPX.js для создания маркеров из атрибутов lat и log и добавления их в кластеры)

    parse_wpt: function (e, xml, options) {var m = new L.Marker (new L.LatLng (e.getAttribute ('lat'), e.getAttribute ('lon')), options); markerClusters.addLayer (м); }

  5. Наконец, добавьте маркерCluster на карту

    map.addLayer (markerClusters)

Обратите внимание: это не добавление ваших треков на карту. Если они вам нужны, я предлагаю отделить точки от дорожек в вашем файле gpx и работать оттуда со вторым вызовом GPX.js.


Моя первая карта-листовка

Некоторое время работал над этим. Я многому научился на своем пути, и это никоим образом не закончено, но в настоящее время я довольно доволен этим.

На веб-карте изображены бездорожье в Колорадо. Я прикрепил его к своему блогу на wordpress, что я начал как что-то интересное.

Я планирую добавить геокодер и, надеюсь, несколько всплывающих HTML-окон с фотографиями троп

Дайте мне знать, что вы думаете,

В целом это действительно хорошо. Кластеризация хороша, и вы хорошо передаете данные.

Две мелкие придирки, которые, как мне кажется, помогут сделать это от хорошего к отличному:

Было бы неплохо иметь кнопку для возврата к полному просмотру. Очевидно, вы можете просто уменьшить масштаб, но иметь полный экстент - это хорошо.

Веб-ссылки на отслеживаемое состояние не открываются в новом окне или на новой вкладке. Если вы хотите, чтобы люди оставались на вашей странице, поставьте пустую цель (как это), чтобы люди продолжали исследовать!

Я предполагаю, что это будет встроено в страницу, где будут описание и заголовок (как то, что вы написали выше). Если нет, было бы неплохо просто дать немного контекста о том, что это за тропы.


Дрейф проекта

В этом году я провел еще несколько концертов Road Scholar, и мой со-гид, и я оба чувствуем, что выбор поездок можно улучшить, в основном за счет большего количества велосипедных и железнодорожных маршрутов и менее реальной езды по дороге. Это позволит избежать самых серьезных проблем, с которыми мы сталкиваемся (пробки и холмы), и, возможно, позволит поездкам быть немного длиннее и приятнее.

Тем временем я заметил, что среди водителей наших фургонов есть тенденция использовать Карты Google для навигации по пунктам посадки, высадки и другим точкам доступа к фургонам. Я думаю, что это хорошо, но это привело к поиску на карте неправильного места высадки и ближайших объектов, а не конкретного места, которое мы используем. Он работает достаточно хорошо, чтобы & # 8220OK, поверните налево и сверните на эту стоянку & # 8221, чтобы добраться туда, как только мы & # 8217 подойдем достаточно близко, но навигация к фактическому положению (например, заданной широте и долготе) будет работать очень хорошо. лучше.

Наконец, я подумал, что было бы хорошо иметь где-нибудь официальный репозиторий аттракционов: их официальные маршруты (я использую GPS для навигации на аттракционах), а также путевые точки, такие как места для обеда, достопримечательности по ходу поездки и т. Д. пункты посадки и высадки. В идеале я мог бы загрузить поездку в свой GPS и всю информацию о поездке у меня под рукой.

Все это соединилось в моем сознании в ГИС-проект Great Big Ride Database. Проект будет состоять из трех частей: хранение поездок (официальных или иных) и путевых точек в базу данных поездок, передача поездок / путевых точек в и из моего GPS и анализ данных поездки.

Первые шаги и отвратительные события

Я начал с хранения & # 8220 официальных версий & # 8221 наших поездок на RideWithGPS, и я загружал их как файлы GPX на мой Garmin, когда они мне были нужны. Это позаботится только о самом маршруте, однако я подумал, что также необходимо поддерживать список путевых точек, связанных с каждым маршрутом, поэтому я решил создать некую базу данных для хранения маршрутов и их путевых точек.

Поскольку я хотел бы иметь возможность просто передавать информацию о поездке в каком-либо формате файла, моей первой попыткой было создать базу данных в виде файла GeoPackage. Это действительно сработало очень хорошо, когда я планировал просто поместить данные в хранилище. Но потом мои планы начали меняться: мне действительно нужно было анализировать данные (с пространственным запросом) для генерации необходимой мне информации. Файл GeoPackage должен был справиться с этим, но я думаю, что я должен был сделать что-то не так, когда я установил базовые библиотеки GeoPackage / SpatiaLite, или я делал что-то не так сейчас, но я просто не мог получить какие-либо пространственные функции для Работа. После некоторого разочарования я просто переместил базу данных в PostGIS. Мой проект менялся, но, по крайней мере, он работал.

Итак, на этом этапе я начал рассматривать проблему передачи точечных данных в места, где я мог бы их использовать & # 8212, например, на моем Garmin и вне его. Я собрал кучу путевых точек как & # 8220сохраненные местоположения & # 8221 на моем GPS, но потом я не смог найти какой-либо хороший способ их экспортировать или загрузить. (Google сообщает мне, что у Garmin, по-видимому, есть некоторые программы для Windows, которые могут управлять путевыми точками, но мне это не помогает.)

В конце концов я отступил и решил написать сценарий Python. Я покопался в своем Garmin и нашел файл под названием Locations.fit казалось, это место, где хранились сохраненные местоположения, и использовала эту библиотеку fitparse для рытья внутри файла FIT, в конечном итоге выясняя (недокументированную) структуру, используемую для хранения путевых точек. Теперь я мог экспортировать путевые точки в слой QGIS, затем мне удалось понять, что я могу импортировать путевые точки в свой GPS через файл GPX так же, как я мог импортировать поездки через GPX, и даже мог комбинировать путевые точки с путевыми точками в тот же файл для импорта. Главный прорыв! & # 8212, хотя Garmin, по-видимому, игнорирует всю информацию о путевых точках (символы, комментарии), кроме названия.

Итак, сейчас все немного иначе, чем я планировал вначале, но у меня есть работающая система. Далее: оценка потенциальных маршрутов.


3. Объем и контекст системы

Сфера нашего проекта - это веб-сайт, на котором пользователи могут создавать, исследовать и обмениваться маршрутами без хранения связанных данных на стороннем сервере. Итак, общий веб-сайт, на котором все общие данные принадлежат частному серверу каждого пользователя, использующего SOLID.

Каждый пользователь сможет импортировать новые маршруты через файлы GeoJSON или GPX, сохранять их на своих POD и делиться ими со своими друзьями. Общие маршруты будут иметь заголовки, описания и прикрепленные медиафайлы.

Приложение сможет загружать и показывать маршруты, сделанные с помощью аналогичных приложений.

3.1. Деловой контекст

Пользователь может хранить маршруты различных типов, которые будут храниться в его POD. Он также может делиться маршрутами и другими типами файлов со своими друзьями.

Обычный пользователь: хранит собственные маршруты.

Отправитель: отправляет маршруты другому пользователю

Пользователь-получатель: получает уведомления, содержащие маршруты от другого пользователя.

Pod: у каждого пользователя есть POD, в котором хранятся маршруты и общая информация.

Viade: децентрализованное приложение для хранения маршрутов и обмена ими с другими людьми.

3.2. Технический контекст

Децентрализованная серверная система приложения будет использовать SOLID для хранения всех пользовательских данных на соответствующих POD. Это будет интегрировано с использованием React, который будет библиотекой Javascript, используемой для создания всех интерфейсов приложения. Важным ключом к взаимодействию и управляемости в Интернете при общении с пользователями будут карты, которые будут предлагаться с использованием OpenStreetMaps API.


Какие плагины для карт WordPress самые лучшие?

WP Google Maps - лучший плагин WordPress для размещения карт на вашем сайте без каких-либо знаний в области программирования. Вы можете использовать его для отображения местоположений, обмена информацией с пользователями и многого другого. WP Google Maps также является одним из самых популярных плагинов для карт WordPress с 400 000 активных установок. С помощью этого плагина вы можете создать карту, которая идеально подойдет для демонстрации всех наиболее важных для вас мест в городе или по всему миру. Делитесь тем, что наиболее важно для вашего бизнеса, с клиентами, которые ищут именно то, что вы предлагаете.

Бесплатная версия позволяет делиться с пользователями большим объемом информации без рекламы или ссылок и с использованием любого количества маркеров (стандартный пин-код Google и # 8217). Ваши посетители будут благодарить вас, когда узнают, насколько легко было найти то, что они искали на вашем сайте. Этот плагин поддерживает автозаполнение Google Maps, локализацию, четыре типа карт (дорожная карта, рельеф, спутниковая и гибридная) и транспортные слои (трафик, велосипед и общественный транспорт).

Лучшие черты

  • Пользователи могут выбирать из шаблонов, таких как указатель магазинов, направленная карта и карты с рейтингом маркеров.
  • Разрешить импорт или экспорт данных маркеров в файл CSV. Одновременно возможен импорт из URI (REST API), XML, CSV, JSON, GPX.
  • Позволяет создавать столько маркеров карты, сколько вам нужно, просто вводя адрес и редактируя маркеры карты одним нажатием кнопки
  • Функциональность полноэкранной карты доступна с быстрым откликом и поддержкой Google Maps Street View.
  • Выберите один из четырех типов карт Google: дорожная карта, рельеф, спутниковая и гибридная.
  • Поддержка анимации маркеров карты.
  • Добавьте на карту многоугольники, полилинии или маршруты.
  • Последние версии Google Maps и OpenLayers API.
  • Добавьте категории, описания, ссылки и изображения к маркерам карты.
  • Добавьте различные значки маркеров или свои значки, чтобы сделать свою карту.
  • Помогает посетителям использовать свое местоположение на карте в качестве начальной или конечной точки для маршрутов.
  • Разрешить скрытие всех маркеров на карте, пока не будет выполнен поиск магазина.

Ценовой план

Бесплатно: У него есть бесплатная версия с функцией freemium, и этого достаточно для большинства пользователей WordPress.
Дополнение Pro: Плата за план Pro Add-on составляет 39,99 долларов за одноразовую плату за три лицензии на сайт.
Пакет разработчика: Он взимает 99,99 долларов за разовую оплату максимум за десять лицензий на сайт.
Бессрочная лицензия: пожизненная лицензия предназначена для неограниченной лицензии на сайт с единовременной оплатой 199,99 долларов США.


Брошюра - GPX - Кластеризация - Географические информационные системы

Обезвоживание или нехватка воды - один из наиболее важных факторов экологического стресса, который сильно влияет на рост и развитие растений и ограничивает урожайность сельскохозяйственных культур. Растения реагируют на такой стресс и адаптируются к нему, изменяя свой клеточный метаболизм и активируя различные защитные механизмы. Механизмы, управляющие восприятием сигналов, их передачей и последующими регуляторными событиями, предоставляют ценную информацию о путях, лежащих в основе реакций на стресс окружающей среды. Ядерные белки представляют собой высокоорганизованную сложную сеть, которая играет различные роли во время клеточного развития и других физиологических процессов. Чтобы лучше понять реакцию на обезвоживание у растений, мы разработали сравнительный ядерный протеом в пищевом бобовом, нуте (Цицер ариетин Л.). Трехнедельные проростки нута подвергали прогрессивному обезвоживанию путем удаления воды, и изменения в ядерном протеоме исследовали с помощью двумерного гель-электрофореза. Было обнаружено, что примерно 205 белковых пятен по-разному регулируются при обезвоживании. Масс-спектрометрический анализ позволил идентифицировать 147 дифференциально экспрессируемых белков, предположительно участвующих в различных функциях, включая транскрипцию и репликацию генов, молекулярные шапероны, передачу сигналов клеток и ремоделирование хроматина. Чувствительный к дегидратации ядерный протеом нута выявил скоординированный ответ, который включает как регуляторные, так и функциональные белки. Это исследование впервые дает представление о сложной метаболической сети, действующей в ядре во время обезвоживания.


Брошюра - GPX - Кластеризация - Географические информационные системы

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) - это высокоселективный, полупроницаемый комплекс, который окружает большинство кровеносных сосудов головного мозга [1], за исключением окружных желудочковых органов (CVO), сосредоточенных вокруг желудочков головного мозга. CVO характеризуются высокой проницаемостью микрососудов и вовлечены в сенсорную и секреторную системы головного мозга [2, 3]. ГЭБ отделяет кровь от внеклеточной спинномозговой жидкости и защищает мозг от патогенов и токсинов, передаваемых с кровью, обеспечивая диффузию кислорода, углекислого газа и небольших липофильных молекул / этанола [4]. Поддержание ГЭБ необходимо для жесткого контроля химического состава интерстициальной жидкости головного мозга (ISF), необходимой для синаптической функции, а также для защиты от патогенов, передающихся с кровью [1, 4]. Дальнейшее отделение центральной нервной системы (ЦНС) от сердечно-сосудистой системы происходит через гемато-спинномозговой барьер (BSCB). BSCB действует как функциональный эквивалент BBB, поддерживая микросреду для клеточных компонентов спинного мозга [5]. Есть основания полагать, что проницаемость BBB и BSCB различается, и есть данные, свидетельствующие о том, что BSCB более проницаема [5]. Эта разница в проницаемости привлекла внимание исследователей болезней двигательных нейронов (БДН), результаты которых свидетельствуют о том, что BSCB поврежден у людей и грызунов, страдающих БАС. Несмотря на это свидетельство, распад BSCB (как и BBB) в патогенезе заболевания остается неясным [6, 7].

ГЭБ состоит из трех клеточных компонентов: это базальная мембрана капилляров (БМ), концы астроцитов, покрывающие сосуды, и перициты (ПК), встроенные в БМ. Между церебральными эндотелиальными клетками присутствуют плотные соединения (TJ), которые служат для ограничения параклеточного потока молекул через ГЭБ. TJs появляются как очевидные места слияния, вовлекающие створки плазматической мембраны соседних эндотелиальных клеток. Сходным образом адгезивные соединения (AJs) являются более базальными, чем TJs, и определяются тем, что их цитоплазматическая поверхность связана с актиновым цитоскелетом [8]. В настоящее время в научной литературе принято, что все компоненты ГЭБ необходимы для нормального функционирования и стабильности ГЭБ. Несмотря на общие основные строительные блоки с BBB, есть данные, указывающие на морфологические и функциональные различия BSCB. Различия между двумя барьерами включают повышенную проницаемость для индикаторов: [3 H] -D-маннит и [14 C] -карбоксил-инулин [9] и цитокинов: интерферон- & # x3b1, интерферон- & # x3b3, фактор некроза опухолей- & # x3b1 [10], снижение экспрессии белков окклюдина и ZO-1 в TJ [11] и снижение экспрессии белков VE-кадгерина и & # x3b2-катенина в AJ [11].

Нейровизуализационные исследования продемонстрировали раннюю дисфункцию ГЭБ при болезни Альцгеймера (AD) [12], болезни Паркинсона (PD) [13], болезни Хантингтона (HD) [14], боковом амиотрофическом склерозе (ALS) [6, 15, 16] и рассеянный склероз (МС) [17]. Эти демонстрации дисфункции ГЭБ были подтверждены данными биомаркеров биожидкостей и наблюдениями при посмертном анализе тканей [6, 12 & # x2013 17]. В рамках данного обзора термин «хаяпроницаемость» будет относиться к повышенному состоянию проницаемости в других полупроницаемых мембранах. Гиперпроницаемость ГЭБ представляет собой важную область исследований, поскольку, несмотря на постоянные исследования при множественных заболеваниях двигательных нейронов (БДН) [18], точный биохимический путь распада ГЭБ еще не известен.

Этот обзор направлен на изучение текущих представлений исследователей о гиперпроницаемости ГЭБ и механизмах разрушения, чтобы определить ключевые исследовательские цели и области, которые могут пролить свет на тайну, окружающую патофизиологию разрушения ГЭБ (и BSCB). Ключевые моменты этого обзора вращаются вокруг механизмов, вовлеченных в окислительный стресс, цереброспинальные микрокровотечения, лежащих в основе геномных модальностей и эпидемиологии БАС, тем самым обеспечивая понимание потенциально ценных пробелов в знаниях. В заключение, в этом обзоре будут представлены рекомендации по областям исследований, которые являются многообещающими для понимания механизмов, участвующих в распаде ГЭБ на биологическом и молекулярном уровне, и предоставят понимание терапевтических стратегий для регулирования проницаемости ГЭБ.

Радикалы определяются как разновидности молекул с одним или несколькими неспаренными электронами и характеризуются высокой реакционной способностью. Реактивные формы кислорода (АФК) представляют собой группу кислородно-центрированных радикалов. АФК могут повредить организм из-за гипоксии и реоксигенации клеток. Гипоксия и реоксигенация эндотелиальных клеток ГЭБ вызывают увеличение параклеточной проницаемости [19, 20] структуры, что приводит к состоянию повышенной проницаемости. АФК могут также вызывать изменения в локализации и структуре окклюдина [21], что может влиять на регуляцию и сборку плотных контактов, которые являются важными структурами в ГЭБ [22].

АФК могут вырабатываться эндогенно и поступать в организм экзогенно. Экзогенные источники АФК могут быть получены из загрязнителей, табачного дыма, ксенобиотиков, излучения (ультрафиолетового и ионизирующего), озона, химиотерапевтических агентов, пестицидов (например, альдрина / дендрина [23, 24]), органических растворителей, спирта и некоторых металлов [ 25, 26]. Эндогенные АФК продуцируются внутриклеточно и внеклеточно, основными продуцентами являются НАДФН-оксидаза (NOX), синтаза оксида азота, ксантиноксидаза, гемовые белки, цитохром Р.450, фагоциты, митохондрии, пероксисомы и эндоплазматический ретикулум [27 & # x2013 29].

Значение ROS в деградации нервно-мышечных соединений в случаях БДН, особенно спорадического БАС (sALS), широко исследовалось в литературе как предлагаемый механизм нервно-мышечной дегенерации в соответствии с гипотезой «умирающей спины». Однако гипотеза не учитывает деградацию BBB или BSCB. Было продемонстрировано, что АФК вызывают дисфункцию ГЭБ через вызванную алкоголем активацию киназы легкой цепи миозина (MLC) и фосфорилирование белков MLC и TJ [30]. Кроме того, было показано, что нарушение ГЭБ опосредуется окислительным стрессом через стимуляцию инозитол-1,4,5 & # x2010трифосфата (IP3R) & # x2010-зависимое высвобождение внутриклеточного Ca 2+, приводящее к аналогичной активации киназы MLC. Таким образом, окислительный стресс остается предметом интереса при исследовании гиперпроницаемости ГЭБ [31].

Эффекты обилия АФК могут быть смягчены метаболизмом этих свободных радикалов путем нейтрализации с помощью антиоксидантов [32]. Окислительный стресс - это когда АФК больше, чем антиоксидантов, и он может оказывать множество физиологических эффектов на организм. У человека существуют ферментативные и неферментативные антиоксидантные системы, которые, по-видимому, являются ключевыми аспектами в борьбе с АФК [33].

2.1. Ферментные антиоксиданты 2.1.1. Фактор транскрипции Nrf2

Стоит отметить важность фактора транскрипции, связанного с ядерным фактором эритроид 2 и фактора 2 (Nrf2), и его роли в окислительном стрессе. Фактор транскрипции конститутивно экспрессируется во всех тканях [34]. Nrf2 функционирует на стыке клеточных окислительно-восстановительных и промежуточных реакций метаболизма, поскольку гены-мишени участвуют в производстве антиоксидантных ферментов [35 & # x2013 37]. Nrf2 представляет собой фактор транскрипции лейциновой молнии в основной области [38], который образует гетеродимеры в ядре клеток, распознающих энхансерную последовательность, известную как элемент антиоксидантного ответа (ARE). Последовательности энхансеров ARE присутствуют в регуляторных областях более 250 генов [39]. Участвуя не только в выработке антиоксидантов, снижение активности Nrf2 снижает экспрессию ключевых белков плотных контактов, таких как окклюдин и клаудин-18 [39].

Nrf2 активируется сульфорафаном [40]: сероорганическим соединением, содержащимся в овощах семейства крестоцветных, например, брокколи и брюссельской капусте [41]. Исследования на животных показали, что введение сульфорафана после травмы головного мозга усиливает нейрозащитные эффекты Nrf2 [42]. Благодаря своей роли в ARE и белках плотных контактов, Nrf2 представляет собой важное направление для разрушения ГЭБ, вызванного БАС или нейродегенеративными заболеваниями, и повышенной проницаемости.

В поддержку этого Kraft et al. (2007) оценили эндогенную активацию системы Nrf2-ARE во время индукции патологии на моделях мутантных мышей SOD и показали, что активация Nrf2-ARE, по-видимому, прогрессирует ретроградным образом вдоль моторного пути, что подразумевает вклад Nrf2- Путь ARE и его активация могут сохраняться на протяжении всей патологии БАС и увеличиваться вместе с тяжестью заболевания [43].

Семейство ферментов супероксиддисмутазы (SOD) действует, чтобы катализировать дисмутацию супероксид-анионов (O 2 -) [44, 45]. У млекопитающих есть три изоформы СОД, которым для правильной активации требуются металлические кофакторы (Cu, Zn или Mn). Анионы супероксида представляют собой активные формы кислорода и являются побочным продуктом одноэлектронного восстановления кислорода (O2), который возникает как противомикробный иммунный ответ, используемый фагосомами. При производстве супероксид-анионов ассоциированный с мембраной флавопротеиновый фермент никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидаза катализирует кислород с образованием супероксид-анионов и катионов водорода [45]: (1) НАДФН + 2 O 2 & # x2194 НАДФ + + 2 O 2 - + H + Семейство белков SOD действует как один из многих защитных механизмов против супероксид-анионов. Семейство белков SOD CuZn-SOD, Mn-SOD и EC-SOD кодируется семейством генов SOD, которое включает SOD1, SOD2 и SOD3 соответственно [27]. SOD1 расположен в локусе 21q22.11, SOD2 расположен в локусе 6q25.3, а SOD3 расположен в локусе 4p15.2. SOD1 распределяется по цитоплазме и ядру, в то время как SOD2 находится в митохондриальном матриксе [46, 47]. Интересно, что SOD3 представляет собой гликопротеин, который преимущественно экспрессируется во внеклеточном матриксе тканей и гликокаликсе клеточных поверхностей, где он закреплен на гепарансульфатном протеогликане. SOD3 был обнаружен в плазме, лимфе, асците и спинномозговой жидкости человека. Согласно проекту Genotype-Tissue Expression (GTEx), SOD3 наиболее распространен в аорте, большеберцовой и коронарной артериях, что соответствует его роли внеклеточного антиоксиданта [48]. SOD3 и его внеклеточная экспрессия заслуживают внимания из-за окислительного стресса и последующей параклеточной проницаемости внутри BBB (Рисунок 1).

GTEx Analysis Release V7 Экспрессия гена, показывающая экспрессию генов семейства ферментов SOD в TPM (транскриптов на миллион), представленных логарифмически. SOD1 имеет высокую экспрессию в областях мозга, SOD 2 однороден среди соматических клеток, а SOD3 имеет высокую экспрессию в аорте, большеберцовой и коронарной артериях.

Общий путь восстановления металло-координированных форм ферментов СОД следующий: (2) C u 2 + - SOD + O 2 - & # x2192 C u + - SOD + O 2 (восстановление окисления медью супероксида) (3 ) C u + - SOD + O 2 - + 2 H + & # x2192 C u 2 + - SOD + H 2 O 2 (окисление медью восстановлением супероксида)

где супероксид-анион превращается в два менее вредных продукта, пероксид водорода (H2О2) и диоксид (O2).

В то время как SOD2 и SOD3 имеют мало опубликованных данных о связи с заболеванием, SOD1 ассоциирован с семейным боковым амиотрофическим склерозом (fALS) [49], а SOD1 участвует в апоптозе [50]. Анализ GTEX показывает высокое представительство SOD1 в головном мозге (рис. 1). По этой причине SOD1 был основным направлением исследований fALS, но, учитывая экспрессию и изобилие SOD3 в кровотоке, он может быть потенциальной целью для будущих исследований проницаемости BBB.

Каталаза, кодируемая геном CAT, представляет собой тетрамерный белок. Каждая из четырех субъединиц имеет вес 60 кДа и каждая содержит единственный феррипротопорфирин [51, 52]. CAT повсеместно присутствует в живых тканях, которые используют кислород. Используя кофактор железа или марганца, CAT катализирует восстановление пероксида водорода с образованием воды (H2O) и молекулярный кислород. Этот процесс работает в дополнительных отношениях с белками семейства SOD в детоксикации образующегося пероксида водорода путем преобразования его в воду и диоксид (O2) [53]. (4) 2 & # x2009 H 2 O 2 & # x2192 2 & # x2009 H 2 O + O 2 Биохимический механизм реакции каталазы в значительной степени спекулятивен, однако было высказано предположение, что она происходит в две стадии [54]: ( 5) H 2 O 2 + F e III - E & # x2192 H 2 O + O = F e IV - EH 2 O 2 + O = F e IV - E & # x2192 H 2 O + F e III - E ( Fe-E представляет собой феррипротопорфириновый центр)

CAT находится в локусе 11p13. Мутация в этом гене обычно приводит к акаталаземии, вызывающей гангрену полости рта и, возможно, к увеличению диабета 2 типа, однако изучение этого состояния является сложной задачей, поскольку многие случаи протекают бессимптомно и диагностируются только в результате поражения членов семьи. Каталаза испытывает наименьшее количество экспрессии в головном мозге с немного более высокой экспрессией в спинном мозге (цервикальный c-1, рис. 2). Иммуноцитохимическое исследование [55] показало более высокую экспрессию каталазы (а также SOD3) в сером веществе шейного отдела спинного мозга человека с БДН по сравнению с нормальным шейным отделом спинного мозга человека. Неизвестно, возникают ли ферменты с высоким улавливанием свободных радикалов в качестве компенсаторной реакции на присутствие окислительного стресса. Требуются дальнейшие исследования относительно этих несоответствий в уровне экспрессии.

GTEx Analysis Release V7 Экспрессия гена, показывающая экспрессию генов CAT в TPM (транскриптов на миллион), представленных логарифмически.

Глутатионпероксидаза (GPx) - это название, данное группе из 8 изоферментов, присутствующих в организме человека. Эти белки (GPx1-GPx8) были картированы в хромосомах 3, 14, 5, 19, 6, 6, 1 и 5 соответственно [33, 56 & # x2013 58] (Таблица 1).

Известное семейство белков GPx и их хромосомное расположение.

GPx катализирует распад перекиси водорода на воду и перекись липидов до соответствующих спиртов [59]. Глутатион (GSH) действует как донор электронов перекиси водорода и превращается в дисульфид глутатиона (GS-SG). (6) 2 GSH + H 2 O 2 & # x2192 GS & # x2013 SG + 2 H 2 O Из-за широко распространенной природы ферментов GPx было исследовано их клиническое значение, при этом более низкая активность GPx связана с нарушением антиоксидантной защиты [59] . Несмотря на свои многочисленные формы, GPx плохо изучен, однако предполагается, что семейство GPx (особенно GPx1) важно для оксидативного стресса сосудов и эндотелиальной дисфункции [59], оба из которых являются критическими компонентами здорового функционирования ГЭБ [2].

2.2. Неферментные антиоксиданты 2.2.1. Глутатион

Глутатион - это трипептид, содержащий цистеин, глицин и глутамат. It is present, typically, in concentrations up to 12 mM within mammalian cells [ 60 ] however it is among the most common soluble antioxidants in the brain [ 61 ], being produced by both neurons and glial cells with particularly high abundance in astrocytes [ 62 – 64 ]. Glutathione is synthesized in vivo by the action of two enzymes, γ GluCys synthetase and glutathione synthetase [ 65 ]. Glutathione (GSH), being a vital cellular component, acts as a redox buffer and as a cofactor for signal transduction, antioxidant and electrophile defence mechanisms, especially in the CNS. Thus, dysregulation of GSH homeostasis and deactivation of GSH-dependent enzymes are believed to contribute to initiation and progression of neurodegenerative diseases. It is thus no surprise that the alteration and dysregulation of glutathione homeostasis in glutathione-dependent enzyme activities are implicated in the induction and progression of neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, Huntington’s disease, and amyotrophic lateral sclerosis [ 66 ].

Decreased glutathione has been demonstrated to promote apoptotic pathways partially contributing to motor neuron degeneration in in vivo and in vitro ALS models including elevated cellular ROS production, increases in oxidative stress marker gene expression, decreased cell adhesion, and positive association with motor neuron death and ALS-like disease progression [ 67 ].

During the detoxification of ROS, glutathione involves itself in one of two ways: reacting nonenzymatically with radicals such as superoxide anions, nitric oxide, or hydroxyl or as the acting electron donor for the reduction of peroxides in the GPx family. After being catalysed by GPx, glutathione is regenerated from glutathione disulphide by the enzyme glutathione reductase (GR) [ 65 ]. A disruption in any of the genes responsible for glutathione synthesis or regeneration would increase oxidative stress by not only the removal of glutathione but also impairing GPx action.

Carotenoids are a group of approximately 700 species of lipo-soluble C-40-based isoprenoid pigments that are characterised by their extended conjugated π -electron system [ 68 ]. These pigments are only synthesized by plants and microbes and as such need to be supplemented into the human diet [ 69 ]. Of the 700 identified species, only 50 have been linked to play a role in the human diet [ 70 ]. As a result of their extended conjugated structure, carotenoids have a high affinity and strong role as an antioxidant to singlet oxygen ( 1 O2) and peroxyl radicals [ 71 ]. The reactivity with ROS is largely dependent on the number of conjugated double bonds within the carotenoid’s structure: the longer the extension of the π -electron system, the stronger the carotenoid’s antioxidant potential [ 72 ].

Carotenoids rely on either passive process or active transporters (scavenger/transport proteins) SRBI, CD36, and NPC1L1 for cellular uptake [ 73 ]. Due to the dietary source for carotenoids in humans, it is of interest to note the expression levels of these active transport systems: misfolded proteins or mutated genes for these systems may be of interest in explaining an abundance of ROS. Sequence variations of NPC1L1 proteins exist however these have been investigated in relation to dietary cholesterol absorption [ 74 ]. While not immediately relating to MND, misfolded or otherwise nonfunctional variants of CD36 and NPC1L1 remain an area of MND and carotenoid research importance.

Vitamins are essential organic micronutrients that an organism cannot synthesise themselves. Vitamins A, C, and E are all supplemented in human diets and act as essential antioxidants [ 75 – 77 ]. Compromised nutrition is a well-documented issue within ALS patient populations, although most frequently this is due to difficulty eating due to dysphagia, a common symptom of ALS [ 78 – 80 ]. It is not known if this poor nutrition affects the severity of ALS due to the absence of documented evidence: for this reason vitamins and nutritional support are best thought of as an early adjunctive therapy rather than a late palliative therapy [ 81 ].

Often discussed alongside the structurally similar carotenoids is Vitamin A. Vitamin A is found in the body as retinol, retinal, and retinoic acid. Vitamin A can act as an antioxidant via the hydrophobic chain of polyene units that can decrease energy levels in singlet oxygen, neutralizing thiyl radicals and combining with and stabilizing peroxyl radicals [ 75 ]. Vitamin A is stored in extracellular fluids and within cells bound to proteins such as retinyl palmitate, oleate, and myristate within the liver, kidneys, intestines, and lungs [ 75 ]. Disruption of the genes responsible for Vitamin A’s storage proteins may impede its function as an antioxidant.

The concentration of vitamin C in the brain exceeds that of blood by 10-fold, and in tissues, vitamin C exists primarily in the reduced form, ascorbic acid. Agus et al . [ 82 ] showed that the oxidized form of vitamin C, dehydroascorbic acid (oxidized ascorbic acid), readily enters the brain and is retained in the brain tissue in the form of ascorbic acid. Mechanistically, the transport of dehydroascorbic acid into the brain was inhibited by d-glucose, but not by l-glucose. To support this, the facilitative glucose transporter GLUT1, which is expressed on endothelial cells at the blood-brain barrier, is responsible for glucose entry into the brain, thereby providing evidence showing that GLUT1 also transports dehydroascorbic acid into the brain [ 82 ]. Ascorbic acid is transported by the SVCT family of sodium-coupled transporters, with two isoforms molecularly cloned, the transporters SVCT1 and SVCT2, that show different functional properties and differential cell and tissue expression. With this, Vitamin C moves throughout the body either passively or through active transporters SVCT1 and SVCT2 proteins that are encoded by the genes Slc23a1 (5q31.2) and Slc23a2 (20p13), respectively, as well as secondary active transport of ascorbate through the sodium-dependent vitamin C transporters [ 76 ]. Disruption of the genes Slc23a1 and/or Slc23a2 genes, or low sodium levels, would result in Vitamin C acting less efficiently as an antioxidant. As Vitamin C is a wide spectrum antioxidant essential for humans, which humans are unable to synthesize, it must be obtained from dietary sources, mainly fruits and vegetables [ 83 ].

Vitamin E is a group of fat-soluble molecules made up of four tocopherols and four tocotrienols. The specific function of Vitamin E is not well characterized however major theories hold that Vitamin E (specifically the isomer known as α -tocopherol) is a fat-soluble antioxidant that acts primarily intercellularly in the mitochondria and endoplasmic reticulum [ 77 ]. Vitamin E acts as an antioxidant through donation of hydrogen (H) atoms to free radicals [ 77 ]. Little is known regarding the biochemical mechanisms. Foods rich in Vitamin E include many fruits and vegetables and nuts/seeds.

Across species, vitamin E has been shown to be important for normal neuromuscular function owing to its potent antioxidant nature, as well as its ability to modulate the expression of certain genes that inhibit platelet aggregation thereby stabilizing plasma membranes.

Animal studies have shown the importance of Vitamin E in a dose-dependent manner as a protective factor for BBB permeability and have demonstrated that the dose dependence of this antioxidant in aged animals differs from that in younger organisms [ 84 ]. In this context, it is worth mentioning that previous studies have shown that the deficiency in vitamin E increases brain tissue oxidative stress and impairs the integrity of the blood-brain barrier, which may have relevance to the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis and other neurological diseases [ 85 ].

The underlying molecular and cellular mechanisms causing neuromuscular dysfunction as a consequence of alpha-tocopherol deficiency remain poorly understood, even though Vitamin E deficiency has also been linked with the pathogenesis of motor neuron diseases where oxidative injury plays a vital role. Here it is important to mention that the free radical damage to motor neurons has been shown [ 86 ] in the pathogenesis of ALS where several distinct mutations in the copper/zinc superoxide dismutase gene (SOD1), a critical component of cellular antioxidant defence mechanisms, have been shown [ 50 ]. Moreover, Vitamin E supplementation has been shown to slow down the progression in a transgenic mouse model of ALS [ 87 ] and more recently in a pooled analysis from 5 prospective cohort studies where long-term vitamin E supplementation was associated with decreased risk of ALS [ 88 ].

Little is known regarding the prevalence and prognosis of people with cerebrospinal microbleeds. This is due to the diagnosis requiring brain MRI (Magnetic Resonance Imaging) [ 89 , 90 ] and the associated costs act as a research challenge. Microbleeds can be present in individuals with no clinical history of strokes or hypertension: there is little to no understanding on observable symptoms. Similarly to physical trauma possibly affecting the BBB, the BSCB experiences disruption after spinal cord injury. Secondary injury resulting from the physical spinal cord injury can lead to apoptosis of neurons and glia [ 91 ]. Humans with ALS develop BSCB breakdown which has been reported to cause microvascular spinal-cord lesions [ 7 ]. As it stands the pathogenesis of BSCB breakdown in ALS (and wider MNDs) remains unclear and is an area for further study.

Further, there is paucity of literature describing whether cerebral microbleeding leads to BBB hyperpermeability or if BBB hyperpermeability as a result of ALS leads to cerebral microbleeds. Microbleeds are currently not known to be causative or reactionary to the conditions of ALS. Studies have linked cortical microbleeds (CMBs) with Alzheimer’s disease [ 92 , 93 ] and shown that CMBs, while rare in frontotemporal lobar degeneration, are increased in the regions affected by neurodegenerative lesions. This suggests that the progression of Alzheimer’s disease promotes CMBs. Understanding the relationship between cerebrospinal microbleeds and MND represents a significant area in understanding the conditions and may provide a possible mechanism of prevention.

4. Immune Invasion and Hyperpermeability

Immune invasion of neural tissues is a common feature of ALS and other neurodegenerative diseases [ 94 , 95 ]. In mouse models of ALS, expression levels of occludins and ZO-1 were characteristic of the disease process and were accompanied by increased ROS levels and probable remodelling of the extracellular matrix due to MMP-9 upregulation [ 96 ]. Uptake of Evans Blue dye by spinal regions in SOD1 mice and rats has also been shown [ 97 , 98 ] and BBB hyperpermeability has also been shown in human ALS patients [ 16 ].

It is known that disruption to the BBB facilitates easier leukocyte invasion into neural tissues [ 99 ]. The types of immune cells that infiltrate areas of degenerating neurons are also highly relevant. Autopsy of human ALS patients, for instance, showed infiltration of degranulating mast cells and neutrophils along the motor pathway and within degenerating muscle fibres specifically at the neuromuscular junction [ 100 ]. Inhibition of these cells using tyrosine kinase inhibitors prevented infiltration of neural tissues in SOD1 rats and was able to preserve these structures to some extent [ 100 ]. T cells are also able to infiltrate spinal tissues of ALS mouse models and human patients [ 101 – 103 ] and it also appears that the differentiation fate of T cells is biased in ALS patients, as regulatory T cell numbers are decreased in ALS patients, and this decrease correlated with disease severity and rate of progression [ 104 ]. However, it is still largely unknown what roles various infiltrating T cell populations have in human ALS patients. Further experiments that aimed at determining the prevalence of T cell subsets in invaded neurological tissue would greatly aid in understanding the role of these cells in BBB disruption.

Current thinking suggests that disruption of the BBB is an early event in ALS pathogenesis, but it remains unclear if this is a disease driving factor or if it is a symptom of some other ALS core pathology. Another question which remains is whether or not other protein aggregation types can lead to this disease phenotype. Given that TDP-43 aggregates are present in approximately 97% of all ALS cases [ 105 ], this is worthy of future investigation.

5. Epidemiology and Underlying Insults in the Impairment of the BBB 5.1. Global Epidemiology

Across the world, the statistics for MND are uniform in the distribution amongst age and sex. In general, males are more susceptible than females, with peaks in prevalence in MND cases in people within the age range of roughly 50-60 years old [ 106 ]. These age-related peaks in MND prevalence correspond with the morphology of aging brains and age-associated neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease and dementia [ 107 ] through proposed mechanisms such as amyloid- β clearance [ 93 ]. Studies have shown that 𠇊gricultural or manual workers” in Eastern India had a higher correlation with ALS than other MNDs that did not discriminate [ 108 ]. Similarly, in a geographical epidemiological study of MND patients in Lancashire and South Cumbria, England, there were incidences of clusters of MND patients within towns with chemical manufacturing and outlying rural areas [ 109 ]. These studies reflect a general trend of MND clusters occurring in communities as a result of different occupational and lifestyle exposures, leading to progressive damage resulting from toxic exposure and potentially common genetic elements.

In 2016 [ 106 , 110 ], the averaged worldwide all-age prevalence of all MNDs was 4.5 incidences per 100 000 people. Socio-Demographic Index (SDI) is a composite measure of income per capita. It was found that, in 2016, high SDI made up 48.9% of MND cases, high-middle SDI countries made up 15.2%, middle SDI countries made up 21୴% of cases, low-middle SDI countries made up 11୸% of cases, and low SDI countries made up 2.6% of cases. These statistics may be skewed due to different effectiveness of diagnostic information available in lower SDI countries however assuming the data is accurate, analysing lifestyles (diet, industrial practice, exercise, and regular activities) of individuals residing within higher SDI countries would be of interest to research. The highest all-age prevalence of MND was observed in North America, Australasia, and Western Europe, while the lowest all-age prevalence was seen in central sub-Saharan Africa, eastern sub-Saharan Africa, and western sub-Saharan Africa. From this study, half of the world’s prevalent cases were in countries within the highest SDI quintile.

The high rates of ALS and ALS-like conditions in Guam are of research interest. The incidence of this condition within Guam was at one stage over one hundred times the incidence rate of ALS on the mainland United States with similarly high incidence rates of a form of Parkinsonism virtually confined to the native Chamorro population [ 111 ]. With no clear genetic pattern, Chamorro lifestyle and diet were considered, specifically ingestion of food products derived from the false sago palm, Cycas micronesica. The toxins from this plant have been thought to be β -methylamino L-alanine (BMAA), a toxic amino acid from the cycad nut, and glycoside cycasin, a known carcinogen within the cycad nut. This mechanism acts as a “slow toxin” with glycoside cycasin damaging DNA in vulnerable neurones with BMAA acting as a degenerative agent [ 112 ]. Despite being relatively ineffective at crossing the BBB, free BMAA has the ability to cross the BBB [ 113 ] although other proposed mechanisms include neutral amino acid carriers [ 114 , 115 ], cerebral capillary transfer [ 116 ], and protein incorporation of BMAA [ 117 ]. With both neurodegenerative capabilities and ability to cross the BBB, BMAA represents an interesting area of study.

Despite the Chamorro population routinely treating the cycad nuts as their association with ALS is clear cases persisted leading to the idea that it was not direct consumption of these cycad toxins causing ALS however consumption of flying foxes ( Pteropus tokudae and Pteropus mariannus ) have bioaccumulated these cycad toxins. Despite substantial observational evidence, this proposed mechanism has been routinely challenged [ 118 ] and the exact nature of the cause of ALS in Guam is still widely debated. Investigating the mechanism of BMAA perturbance is of interest to MND research as the mechanism could provide insight to other potential mechanisms of BBB and BSCB disturbance.

The Circadian Clock is an endogenous, oscillation of biological processes dependant on a molecular clock [ 119 – 121 ]. It is thought that the mechanisms associated with the Circadian Clock also affect permeability of the BBB. This Circadian rhythm has been modelled in Drosophila melanogaster [ 121 ] where levels of leptin and cytokines differed at various times of the day [ 10 , 122 ]. Humans, like D. melanogaster , are diurnal (awake during the day, asleep at night) and therefore would presumably display similar levels of increased BBB permeability (BBB hyperpermeability) at night. The advantages of this pattern are two-fold. During active hours in which the organism is moving around encountering many different xenobiotics, the BBB is less permeable to these insults. During inactive hours, however, the organism has an opportunity to expel accumulated endogenous particles (such as amyloid beta [ 123 ]) which have built up during the wakeful hours. This suggests that increased human activity during times where the BBB increases permeability (e.g., night-shifts) or increase in the intake and production of ROS (e.g., smoking at night increasing blood carbon monoxide levels) could potentially be disrupting this Circadian rhythm, damaging the BBB through oxidative stress or other means. Evidence from a mouse model suggests that this is the case with REM sleep deprivation which leads to BBB hyperpermeability [ 124 ].

This research into circadian rhythms in humans has resulted in the definition of an individual’s Chronotype: the Circadian preference of an individual, describing their proclivity for earlier or later sleep. Chronotypes vary from person to person. The well documented chronotype regulatory genes include RGS16, PER2, PER3, PIGK/AK5, INADL, FBXL3, HCRTR2, and HTR [ 125 – 127 ] however as of a 2019 GWAS analysis of 697 828 individuals, the number of genetic loci associated with chronotype has increased from 24 to 351 [ 128 ]. The information contained within these genes may help identify chronotypes that confer increased susceptibility to ALS and allow us to explore the possibility that standardized working hours over vastly differing chronotypes within a population may help explain increasing rates of ALS. It is worth examining experimentally the chronotype regulatory genes in ALS patients and their impact on BBB integrity, expanding upon current ALS genes of interest. Understanding individual chronotypes and how they affect BBB permeability may allow us to identify new therapeutic mechanisms and provide a new angle of research.

It is of interest to note the multiple pathways that correspond to central nervous system and brain development, components of neuronal cells (synapses, axons, and dendrites), as well as neurogenesis within the identified chronotype regulatory genes. Again, it is of interest to review the correlations between chronotype and psychiatric traits. The most substantial of these was a positive correlation between subjective “wellbeing” (as a self-reported phenotype within the study) and being a “morning person.” There existed negative correlations between being a morning person and schizophrenia, depressive symptoms, major depressive disorder, and intelligence [ 128 ].

Schizophrenia is a mental illness that disrupts the functioning of the human mind with intense episodes of psychosis and periods of apathy, followed by otherwise normal mental functioning. While often spoken of separately, there is biological and epidemiological evidence for an association between those suffering motor neuron disease and psychotic illness, particularly Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Schizophrenia. A genetic correlation of 14.3% [ 129 ] has been placed between ALS and Schizophrenia. Furthermore, the presence of the (apparent) monogenic C9orf72-driven overlap and polygenic overlap in the aetiology in ALS and Schizophrenia patients suggests the presence of a common biological process [ 129 ]. Interestingly, there have been propositions that prolonged use of antipsychotic medication may prevent ALS sufferers from developing all/some clinical features of the illness [ 130 ]. These antipsychotic/antidepressant medications include Chlorpromazine [ 131 ] and Clozapine [ 132 , 133 ]. While ALS cannot, at this stage, be cured with antipsychotics/antidepressants, there appears to be some therapeutic relevance for their use in ALS, but their use in ALS patients still remains controversial at best.

The research suggesting linkage between ALS and Schizophrenia is in its infancy and does not suggest a causative relationship between the two conditions [ 129 ]. It is however of epidemiological interest as the linkage between the conditions [ 134 , 135 ] may provide insight regarding the inheritance of ALS as well as widening the knowledge in terms of treatment for both disorders. This is particularly urgent given that these links have not been explored since the mid 1970s.

Telomeres are regions of repetitive nucleotide sequences at the ends of chromosomes which serve as a protection against chromosome shortening in chromosomal replication in cell division: telomeres act as a disposable buffer such that the genetic material that is lost is nonessential [ 136 ]. Telomere length is thought to be a general function of age at birth telomeres are roughly 11 kB [ 137 ] long while, in old age, they can be less than 4kB [ 138 ]. Generally, men have a higher average rate of decline than women [ 139 ].

To compensate for shortening telomeres the ribonucleoprotein, telomerase, extends the telomere ends of a chromosome on the 3′ end. Telomerase is comprised of telomerase reverse transcriptase (TERT), telomerase RNA component (TERC), and dyskerin (DKC1) [ 140 ]. There is a growing body of evidence suggesting that TERT deficiency potentiates BBB dysfunction and that increased TERT expression may be a result of oxidative stress resistance [ 141 ]. This is of importance as there is in vitro evidence suggesting that oxidative stress-mediated DNA damage is a significant aspect of telomere shortening.

Telomere shortening and telomerase are of interest to the not only links with oxidative stress but also unrepaired telomeres and their persistent DNA damage response signalling which is essential to the establishment of senescence [ 142 ]. An accumulation of senescent vascular cells is associated with a compromised BBB [ 143 ].

6. Current Concepts and Developments in Gut Microbiota and BBB Connection

The gut-brain nexus is vitally important for our general wellbeing. There appears to be an intrinsic connection between the GI tract and the brain, and any impairment of these connections between microbiome and the gut is associated with the etiology of many diseases that afflict mankind and almost all the neurodegenerative disorders [ 144 ]. Notably, the longest nerve in the human body, the vagus nerve, which extends from the brainstem to the lowest viscera of human intestines, maintains the communication and connectivity between the gut and brain. There are three recognized mechanisms involving immune activation, modification of the autonomic and sensorimotor connections, and the regulation of the neuroendocrine pathway through which the microbiome influences the gut𠄻rain axis. Hoyles et al. [ 144 ] hypothesized that the interactions between circulating gut-derived microbial metabolites and the blood𠄻rain barrier (BBB) could contribute to the gut𠄻rain axis and showed that the propionate produced from dietary substrates by colonic bacteria is able to stimulate intestinal gluconeogenesis and is associated with reduced stress behaviours, but its potential endocrine role remains to be addressed.

The gut microbiota has been acknowledged for its importance in gastrointestinal development, barrier integrity and function, metabolism, immune responses, and CNS development. The development of the CNS includes formation of the BBB: an essential component in neonates during critical periods of foetal brain development [ 145 ]. It has been shown in mouse models that the maternal gut microbiota can influence prenatal development of the BBB by causing hyperpermeability in foetal mice BBBs with germ-free mothers [ 129 ]. It has also been shown that the lack of normal gut microbiota in germ-free mice is associated with a hyperpermeability of the BBB [ 146 ]. Supporting these observations, studies in humans have also revealed altered microbial profiles in children with Autism spectrum disorders (ASD) [ 147 , 148 ], and oral treatment of autistic children with the vancomycin led to effective suppression of some of the gut microbiota involved in disease manifestation showing dramatic improvement. Interestingly, regression to autistic symptoms was seen upon the cessation of treatment with vancomycin [ 148 ].

In the context of hyperpermeability of the BBB, it has been hypothesized that this observed increase in permeability of the BBB may be the consequence of disorganised tight junctions and low expression of the transmembrane tight junction proteins claudin 5, occludin, Zo-1, Zo-2, efflux transport (P-glycoprotein and ABCG2), nutrient transport (Glut-1, Mct-1, and Lat-1), and others (basigin and carbonic anhydrase 4) [ 149 ]. Despite observational evidence, the precise signalling mechanisms between gut microbiota and maternal gut microbiota which modulates the BBB function remain poorly understood. It is of interest to note the current research efforts made in highlighting potential linkages between schizophrenia/other psychiatric disorders and the gut, oropharyngeal, and mucosal microbiomes. While this research is still in its infancy, previous linkages between brain development and psychiatric disorders/BBB hyperpermeability may provide some insight to either of or both conditions.

6.1. Mechanistic Insights on BBB Integrity/Permeability from Transcriptomics: Intrinsic Role of Microbial Metabolites

Recent genomic and proteomic studies of the BBB have identified unique molecular traits of this vascular bed, and the emerging concepts suggest that the BBB is heavily involved in brain function [ 150 ]. A number of animal and human studies support the existence of an intrinsic gut, brain communication, although the underlying mechanisms remain poorly defined. Accumulating evidence suggests that the gut microbiota is able to influence the integrity and permeability of the BBB, which is supported by hyperpermeability and dysregulation of interendothelial cell tight junctions in both antibiotic-treated and germ-free mice exhibiting considerably enhanced barrier permeability [ 151 ]. Interestingly, upon conventionalization, these impairments could be reversed. The mechanism(s) by which gut microbes are able to exert their influence remains unclear, but alterations in gut microbiota changes that can lead to consequential changes in brain chemistry independently of vagal or sympathetic neural pathways and in the absence of any immune response do suggest a role for soluble gut metabolites in BBB hyperpermeability [ 152 ].

The aforementioned data does highlight a likely role of short-chain fatty acids (SCFAs), which may be acting as key microbial mediators influencing the gut𠄻rain axis, although the majority of studies looking at SCFAs for their role in the gut𠄻rain axis largely focused on butyrate [ 153 ], as opposed to relatively fewer ones that investigated the role of propionate, a highly potent FFAR3 agonist.

It is to be noted that both butyrate and propionates show comparable plasma concentrations and receptor affinity, and increased intestinal propionate was found to be associated with reduced stress behaviors in both mice and humans. Thus, its role in endocrine mediation in the gut-brain axis remains underexplored. Moreover, given the presence of FFAR3 on endothelial cells, Hoyles et al. [ 144 ] hypothesized that propionate targeting of the endothelium of the BBB would represent an additional facet of the gut𠄻rain axis and explored using transcriptomics to study the effects of exposure to physiological levels of propionates to BBB. Treatment with propionates showed significant differential expression of 1136 genes of which 553 were upregulated and 583 were downregulated [ 154 ].

Mainly the protein processing in the endoplasmic reticulum and RNA transport pathways were activated upon exposure of cells to propionate, in addition to gene expression in pathways associated with nonspecific microbial infections that were inhibited by propionate. Other affected pathways were the cytosolic DNA-sensing pathway usually upregulated by pathogen DNA during microbial infections, thereby triggering innate immune response, NF κ B, and the Toll-like receptor signaling pathways. Of the 19,309 genes examined, 203 of the 224 genes were found to be associated with the BBB, and 11 of these DE genes were significantly associated with the inflammatory response, implying inflammation to be one of the key events in BBB hyperpermeability, which has a crossover between all the known NDs. Using hCMEC/D3 cells treated with TNF α and IFN γ , Reijerkerk et al. (2013) profiled the micro-RNAs that modulate BBB function under inflammatory conditions. With a panel of miRNAs identified to have differential expression induced by inflammatory mediators that also displayed opposing changes after barrier induction in the cell line, the authors further examined their expression in brain capillaries isolated via filtration from resected multiple sclerosis patient lesions. These samples showed decreased expression of miR-125a-5p [ 155 ]. miR-125a-5p is a key regulator of brain endothelial tightness and immune cell efflux, and these findings suggest that repair of a disturbed BBB through microRNAs may represent a novel avenue for effective treatment of MS and can be applied to other neurodegenerative diseases. Thus, finding miRNAs that regulate the expression of genes that are unique to the BBB microvasculature may open doors to unveiling how inflammation is governed in this immune privileged site [ 155 ].

It is important to iterate that, since the SCFAs are not able to fully recapitulate the BBB-restoring effects of conventionalization of germ-free animals, as shown by Hoyles et al. [ 144 ], it has been hypothesized that additional circulating gut-derived microbial mediators are possibly contributing to the regulation of BBB function, which warrants further investigation. To date 𾈀 different microbial metabolites are known to exist in human blood circulation [ 156 ] thus there is clearly a great potential in studying these metabolites for their role in gut dysbiosis, gut and brain communication, and changes in these metabolites in healthy vs diseased individuals, in addition to their influence on the levels of these metabolites on BBB integrity and hyperpermeability. These data will prove to be highly meaningful in understanding the development of neurological diseases, as variability in BBB function is increasingly being recognized across all NDs and cognitive impairment. Thus, the knowledge of tissue-specific gene expression at the BBB and identification of genes, their expression, miRNA, and proteome could provide new targets for drug delivery across the BBB and lead to the elucidation of mechanisms involved in brain pathology at the microvascular level. In this case more human studies seem warranted.

This review aimed to provide insight into the physiological, biochemical, and novel genomic mechanisms behind BBB hyperpermeability. Not only is this topic poorly characterised within literature, but also there is little overarching direction behind research efforts. Many papers were omitted from this review due to there being a lack of wider literature support or reliance on speculative evidence. A wider goal of this review was not only to provide insight on but to present potential research targets to fully characterise BBB hyperpermeability.

Oxidative stress appears to be a prevailing idea within literature of BBB hyperpermeability despite the mechanisms not being completely realized. Further researches into the mechanisms of hypoxia and reoxygenation are needed for this to be a more definitive lead. Furthermore, research into not only genes responsible for encoding antioxidants but the mechanisms surrounding triggering events such as “oxidative bursts” which stimulate production of antioxidants would be of importance in identifying areas for further research. It would be worthwhile to conduct further research into storage and active transport systems of nonenzymatic antioxidants as they may also be of interest. Unfortunately, antioxidant therapies are not capable of curing or halting ALS in humans or animal models currently, but they have been shown to increase motor performance across SOD1 mutant mouse studies [ 157 ]. It is currently suggested that antioxidants be used as adjunct therapies [ 157 ], and with a deeper understanding of oxidative processes that drive BBB hyperpermeability in ALS, perhaps antioxidant therapies can be made more effective.

Further investigation into cerebrospinal microbleeds is worth the effort given associations of microbleeds with BBB hyperpermeability in ALS and other neurodegenerative diseases. Epidemiology of MND and the BBB is surprisingly of little substance. There is much literature on very specific aspects of MND incidences however very little correlation between works has been done. Most epidemiological studies have relied on hospital data in country: country comparisons of MND prevalence. This is a concerning feature as many symptoms of MND can be mistaken for others and different countries have different funding allocated to hospitals resulting in better/more reported cases because of superior diagnosis.

Research into Circadian rhythms in humans and their relation to the BBB is novel and potentially links lifestyle factors to oxidative stress for specific reasons e.g., all smokers may not have an increase in the permeability of their BBB however, night-time smokers [ 158 ] may increase oxidative stress when the brain is vulnerable [ 119 – 121 ], leading to a hyperpermeable BBB, leading to MND.

Telomere length is a promising area of study to look at considering the findings in shortened telomeres almost reflect cases of MND i.e., men are more affected than women, and older populations are more affected than younger ones. Telomeres and their roles in oxidative stress are of great interest to pursue.

Lastly, almost all neurological disorders maintain a profound association with the BBB, and any alterations in the microvasculature of the brain lead to inflammation and hyperpermeability. Understanding the role of genes, proteins, and miRNA that form the BBB vasculature is vital to understanding the processes BBB governs during disease and will explain underlying reasons for the disruption of the BBB during infectious and neurodegenerative diseases. Small molecules, such as miRNA, can not only lead the way in identifying novel biomarkers, but may also explain how the gene and protein expression is regulated in the BBB by miRNAs. Reijerkerk et al. [ 155 ] have suggested that therapeutic application of microRNAs, such as miR-125a-5p, could potentially reestablish normal functioning of the brain vasculature in endothelial cell-based neurological diseases, in particular MS, and can be applied across NDs if we identify miRNAs in BBB.


Geospatial Technology & Data Science

Have you ever wondered how Waze and Google Maps work? These apps (and countless others) use geospatial technology to display data. Geospatial technology is an information technology field of practice that acquires, manages, interprets, or otherwise uses data focusing on the geographic and spatial contexts.

Now offered entirely online!

Complete your class labs with industry standard software ArcGIS Pro and QGIS using our virtual desktop server!

Department Statement of Equity

The faculty in the department of Geography & Geospatial Technology promote a classroom environment of equity and inclusion. We are committed to teaching through an antiracist lens that empowers students to explore and analyze the underlying causes of racial injustice in our world and take action for equity and positive change. We are committed to providing our students a learning experience free of racism, sexism, and other forms of bigotry while maintaining open lines of communication that provide a safe space for students to seek support.

The fields of Geography and Geospatial Technology provide data-driven evidence of racial and socioeconomic disparities through maps. These maps can be used as vehicles to drive change through shared information. Geography can be used to examine the cultural, historic and physical characteristics of divisions in our society and strives for equity through understanding and addressing the underlying causes of these divisions. Geospatial Technology is a suite of tools that empowers people to examine and share, via multimedia, patterns of inequity and advocate for change.

The faculty and students of Geography and Geospatial Technology programs include diverse racial and ethnic identities, nationalities, immigration status, gender expressions, socio-economic backgrounds, religions, ages and health conditions. Our students come from various life experiences and have different needs. The department faculty strive to include diverse voices and perspectives and provide every student with the resources, guidance and support that they need to ensure their success not only in the classroom but in the world beyond.

Geospatial equity resources

Quick facts

  • Archaeologists, architects, engineers, police and fire fighters, marketing and business, surveyors, data scientist, biologists and earth scientists all use geospatial technology.
  • Increasingly, public works employees need some knowledge of geospatial technology for their work.
  • A certificate or degree in geospatial technology can boost your earning potential and increase employability.
  • Foothill College offers evening and online classes to accommodate your schedule.

Why Study GIS at Foothill?

The Foothill College GIS Certificate Program takes a practical, hands-on approach to learning. Our program does not simply teach students how to use a specific software. Students in our program learn how to apply GIS to their discipline and gain experience in a variety of the leading GIS software products.

- Steve Rodriguez, IT Manager, City of Mountain View

Through the sequence of certificate courses, students will learn to plan and implement GIS projects. The Foothill College GIS Certificate Program curriculum is modeled after the National Science Foundation (NSF) and the National Center for Geographic Information Analysis (NCGIA) core curriculum in the geographic information sciences.

California residents pay just $31 per unit for classes at Foothill College. This means that the entire 34 unit Certificate of Achievement in GIS will cost you just $1,054 in tuition. This is a fraction of the cost of other GIS programs offered at UC, CSU or private universities. Financial aid is available for qualified students.

Broad Exposure

The Foothill College GIS Program uses three different software products: ESRI's ArcGIS Online, ArcGIS Pro 2.4, QGIS and more! No software purchase is required to particpate in our classes. You just need a computer with internet access and a web browser! Students access all software needed for class exercises and labs by logging into virtual machines through their web browser.

Degree & Program Types

Our program offers a set of certificates which scale up to an AS degree. These certificates were modeled on the GeoTech Center's model curriculum with guidance from the Foothill College GIS program advisory board and are newly approved by the State Chancellor's office for California Community Colleges. The certificates build a solid technical background in geographic information systems concepts.

Check out this list for a quick view of our geographic information systems programs. For program requirements and full course listings, view degrees and certificates information. All degrees and certificates can be taken completely online, or you can enroll in hybrid classes and come to campus for more hands-on instruction.


Geographic Information Systems

In this webinar we show how to create inset maps, faceted maps, animated maps, interactive mapping applications, cartograms, raster maps, and bridge over from R to QGIS with packages sf , tmap , raster , leaflet , shiny , ggplot2 , ggmap , grid , mapview , cartogram , and qgisprocess .

€œBasics of GIS mapping in Râ€

Webinar (2020-Dec-09) by Marie-Hélène Burle

In this webinar, we introduce simple GIS tasks as well as map production in R using the packages sf and tmap .

€œGeospatial analysis with HPCâ€

Webinar (2019-Dec-11) by Ian Percel

This webinar provides an introduction to basic tools of spatial data analysis and modelling that are available as open source libraries in Python. It consists of two parts: GeoPandas and the parallelization of spatial joins.

The first portion of the talk introduces the core API of GeoPandas and emphasizes how it can be used to link relational data structures to geometric objects that represent spatial subsets. This includes a brief introduction to loading data from geodatabases, mapping, aggregating, spatial filtering, and simple spatial joins. The second portion of the talk focuses on how to implement parallel versions of spatial join operations. This examines alternatives that have been developed in the data science community for providing more efficient handling of GEOS pointers and subclassing Dask DataFrames.


Academics

We offer a 42-unit, online Bachelors of Science in Geographic Information Science and Technology. Our program is designed to train future GIST professionals and academics.

Masters of Science in GIST (MS-GIST), In Person and Online

We offer two Masters of Science degree options: a fully online program and an in-person accelerated night program. Our degrees are aimed toward the working professional seeking careers or advancement in careers in Geographic Information Science and Technology.

Professional Certificate in GIS (P-GIST), Online

The Professional Geographic Information Systems Technology (P-GIST) certificate provides training for those seeking employment in the high growing geospatial industry.

Academic Minor in GIST (In Person or Online)

Students in any degree program can minor in GIST. The GIST minor provides top-quality training and coursework. Our flexible schedule and consistent course offerings are ideal for MA, MS, and PhD students from any department on campus.

The GIST minor requires 9 units, with no required courses. The 3 courses you select will help you in your research and scholarship, and are designed to fit your unique needs.

Contact Dr. Chris Lukinbeal with questions about how to enroll in and select courses for your GIST minor!


Смотреть видео: Обзор металлоискателя Minelab CTX 3030 (September 2021).